Mangekyo Sharingan adalah satu bentuk Sharingan yang maju yang hanya diaktifkan oleh segelintir Uchiha. Ianya dapat diaktifkan apabila seseorang mengalami trauma dan kesedihan melampau akibat kematian orang yang mereka sayang serta pengorban rakan mereka sendiri. Mangekyo Sharingan mengekalkan semua kebolehan generik Sharingan, seperti menghasilkan genjutsu dan keupayaan untuk membezakan chakra. Selain ini, Mangekyo memberikan kebolehan yang kuat yang berbeza di antara penggunanya. Penggunaan Mangekyo Sharingan akan menyebabkan chakra berkurang dengan cepat. Mari kita lihat bagaimanakah pengguna Mangekyo Sharingan dari puak Uchiha ini mengaktifkan mata yang hebat ini.
Uchiha Itachi
Itachi mengaktifkan Mangekyo Sharingan selepas menyaksikan kawan baiknya iaitu Uchiha Shisui membunuh diri setelah matanya dicuri oleh Danzo. Perkara ini terjadi sebelum berlakunya penghapusan puak Uchiha. Dengan Mangekyo Sharingan, Itachi dapat menggunakan Amaterasu, Izanami, Susanoo serta Kotoamatsukami yang diberikan oleh Shisui.
Uchiha Obito
Obito mengaktifkan Mangekyo Sharingan selepas menyaksikan orang yang dicintainya iaitu Rin Nohara mati ketika perang Shinobi Ke-3. Obito pada ketika itu hanya mempunyai sebelah mata dapat mengaktifkannya kerana Kakashi menggunakan matanya sebelah lagi. Mangekyo Sharingan Obito dapat menghasilkan Kamui serta boleh berpindah ke demensi lain.
Uchiha Madara
Dia merupakan orang puak Uchiha yang dapat mengaktifkan mata ini. Tidak diketahui apakah kebolehannya dengan Mangekyo Sharingan tetapi dia dapat menghasilkan Susanoo. Apabila Madara terlebih menggunakan Mangekyo semasa berperang menyebabkan dia buta, ini mendorong adiknya, Izuna Uchiha, untuk mewariskan Madara matanya dirambang kematiannya demi memelihara Uchiha, dengan itu memberikan Madara Mangekyo Sharingan Abadi.
Uchiha Izuna
Dia dapat mengaktifkan Mangekyo Sharingan selepas Madara dapat berbuat demikian. Keupayaannya juga tidak dapat diketahui. Sebelum dia mati, dia menyerahkan matanya kepada Madara untuk memulihkan mata abangnya itu serta untuk menjaga puak Uchiha. Walaupun Izuna bagi Madara secara sukarela tetapi cerita yang lebih popular adalah Madara memaksa dia untuk menyerahkan matanya kepada Madara.
Uchiha Shisui
Dia dapat mengaktifkan Mangekyo Sharingan setelah dia melihat kawan dan rivalnya mati. Dengan matanya itu dia boleh menggunakan Kotoamatsukami, genjutsu yang kuat yang memanipulasi pemikiran sasarannya sepenuhnya, termasuk sasaran, tanpa mempunyai idea sedikit pun bahawa mereka sedang dikawal. Walau bagaimanapun, teknik ini tidak boleh digunakan dengan mata yang sama sekali lagi selepas tempoh masa yang panjang.
Uchiha Sasuke
Sasuke dapat mengaktifkan Mangekyo Sharingan setelah dia menyaksikan kematian abangnya, Itachi. Dengan mata kirinya, dia boleh membuat Amaterasu. Dengan Mangekyo kanannya dia boleh membentuk api atau memadamkan mereka. Kerana dia mengaktifkan kedua-dua Mangekyo, dia boleh menggunakan Susanoo.
Uchiha Fugaku
Fugaku Uchiha telah mengaktifkan Mangekyo Sharingan selepas menyaksikan pengorbanan rakan karibnya semasa Perang Dunia Shinobi Ketiga. Walaupun, tidak banyak yang diketahui tentang Mangekyo beliau, Fugaku yakin ia sudah cukup kuat untuk mengawal raksasa Sembilan Ekor.
